Dieser Preis wurde an Dr. med. Tobias Roider verliehen, der derzeit als Postdoc an der Universitätsklinik Heidelberg arbeitet.
Tobias Roider und Björn Chapuy
Bericht zur Arbeit von Dr. Roider:
Tumor heterogeneity beschreibt die Verschieden-artigkeit sowohl maligner als auch nicht-maligner Zellen im Mikromilieu des Tumors. Während intertumor heterogeneity, also die Verschiedenartigkeit von Tumoren zwischen Patienten, hinsichtlich ihres Effekts auf Prognose und Therapie in letzten Jahren eingehend erforscht wurde, stellt intratumor heterogeneity, also die Verschiedenartigkeit von Tumorzellen innerhalb desselben Patienten, ein weitgehend neues Forschungsgebiet dar. Erst seit wenigen Jahren ermöglicht die sogenannte Einzelzellsequenzierung auf RNA-Ebene (single cell RNA sequencing) die direkte Identifizierung von Subpopulationen mit unterschiedlichem Genexpressionsprofil ohne vorherige Kenntnisse des Zelltyps und deren Unterschiede. Dies erlaubt nicht nur die Untersuchung maligner Zellen, sondern auch die Charakterisierung nicht-maligner Zelltypen im umgebenden Mikromilieu des Tumors.
Mit dem Ziel den Einfluss von intratumor heterogeneity auf Medikamentenansprechen und Therapieresistenz von Patienten mit (aggres-siven) B-Zell-Lymphomen zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit Einzelzell-sequenzierungen auf RNA-Ebene erstmals an Lymphknotenproben von Patienten mit (aggressiven) B-Zell-Lymphomen erfolgreich durchgeführt. Anhand der Expressionsprofile konnten bis zu 5 verschiedene Populationen maligner B-Zellen innerhalb desselben Patienten identifiziert und anschließend mittels Durchflusszytometrie isoliert und charakterisiert werden. Auf DNA-Ebene unterschieden sich die Subpopulationen vor allem hinsichtlich der Kopienzahl bestimmter chromosomaler Abschnitte, kaum jedoch in ihren somatischen Mutationen. Darüber hinaus zeigten die Subpopulationen ein teils diverses ex vivo Ansprechen auf klinisch relevante Medikamente, wie z.B. Cytarabin oder Ibrutinib. In einem longitudinal untersuchten Modellpatienten mit refraktärem diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) gelang sogar die korrekte Vorhersage der in vivo Sensitivität und Resistenz bestimmter Subpopulationen sowie deren Entwicklung im Progress der Erkrankung. Anhand der Genexpressionsprofile der nicht-malignen Zellen konnte außerdem die Interaktion maligner B-Zellen mit den umgebenden T-Zellen modelliert wurden, beispielsweise der wachstumsfördernde Effekt follikulärer T-Helferzellen via IL4-IL4R oder IL21-IL21R.
Die vorliegende Arbeit weist erstmals nach, dass (aggressive) B-Zell-Lymphome aus transkriptionell unterschiedlichen Subpopulationen bestehen, die darüber hinaus nicht homogen auf Medikamente ansprechen. Ein besseres Verständnis von intratumor heterogeneity schafft eine neue Sichtweise auf den Erfolg von Kombinationstherapien und Therapieresistenzen im Allgemeinen. Die hier erbrachten Ergebnisse schaffen eine Grundlage für den Einsatz von Einzelzellsequenzierungen in der personalisierten Krebstherapie, um potenziell therapieresistente Tumorpopulationen zu identifizieren und gezielt behandeln zu können.
