In diesem Jahr wurden Dr. Othman Al-Sawaf und Dr. Robert Seifert ausgezeichnet. Dr. Al-Sawaf arbeitet an der Uniklinik Köln in der Klinik I für Innere Medizin und ist Principal Investigator in der Deutschen CLL Studiengruppe. Dr. Seifert ist Oberarzt in der Klinik für Nuklearmedizin am Universitätsspital in Bern.
Georg Lenz und Othman Al-Sawaf
Bericht zur Arbeit von Dr. Al-Sawaf:
In der Arbeit ging es um die umfangreiche Charakterisierung von Genexpressionsmustern und minimal residual disease (MRD) bei Patientinnen und Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die prospektiv randomisiert entweder mit Venetoclax-Obinutuzumab oder mit Chlorambucil-Obinutuzumab im Rahmen der CLL14-Studie behandelt wurden.
Um die Biologie der CLL über die klinische und genetische Annotation hinaus besser zu charakterisieren wurden 405 Baseline-Proben und 45 Rezidivproben aus CD19-angereicherten Blut mittels RNAseq prozessiert. Es zeigte sich zunächst, dass es ein klares Clustering anhand bestimmter genetischer Merkmale wie den IGHV-, Trisomie 12 oder del13q-Status gibt, jedoch nicht anhand des MRD-Status. Auf Genebene fiel auf, dass ein MRD-positiver Status stark mit einer höheren Baseline-Expression von Resistenzgenen wie ABCB1 assoziiert ist, während ein tiefes Ansprechen von <10-6 mit einer höheren Expression von pro-apoptotischen Molekülen wie BCL2L11 korreliert.
Zum Zeitpunkt des Rezidivs war wiederum die Expression von Genen wie CXCR5 und EZH2 hochreguliert, während BCL2L12 und MAPK10 herunterreguliert waren. Mittels verschiedener weiterer Verfahren wie z.B. Gene set enrichment analyses (GSEA) oder variation analyses (GSVA) konnte zudem beobachtet werden, dass spezifisch nach Bcl-2-Inhibition inflammatorische Signalwege, z.B. der IL2/STAT5-Signalweg oder IFN g-Response bei MRD-Positivität hochreguliert sind. Dies suggeriert, dass Entzündungssignalwege das Ansprechen auf Bcl-2-Inhibition ungünstig beeinflussen und damit möglicherweise ein attraktives Ziel sind, um Patienten mit MRD-positiven-Status nach 12 Zyklen Therapie zu behandeln. Die klinische Relevanz eines MRD-positiven Status nach Bcl-2-Inhibitor-Therapie wurde besonders dadurch veranschaulicht, dass Patienten mit MRD-Positivität nach Ven-Obi ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben hatten, als Patienten mit MRD-negativen Status. Diese Daten wurden 2023 in Nature Communications publiziert.
Robert Seifert
Bericht zur Arbeit von Dr. Robert Seifert:
Die FDG-PET ermöglicht die Darstellung des Glukosestoffwechsels und ist wichtiger Bestandteil zur Beurteilung des Therapieansprechens von Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen. In der klinischen Routine werden jedoch überwiegend einfache Metriken wie der Deauville Score oder die ΔSUV-Methode verwendet, die nur die intensivsten Stoffwechselsteigerungen zwischen der initialen-PET und der interim-PET nach begonnener Therapie vergleichen. In der PETAL Studie (NCT00554164) konnte jedoch kein Vorteil durch eine interim-PET-gesteuerte Behandlungsintensivierung gezeigt werden.
Daher beschäftigte sich die Arbeit mit der Frage, ob die Segmentierung aller Lymphommanifestationen unter Zuhilfenahme von Methoden des maschinellen Lernens eine verbesserte Einschätzung des Ansprechens von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen ermöglicht. Hierzu wurden die interim-PETs der PETAL Studie neu ausgewertet und das mittlere Uptake aller Lymphommanifestationen bestimmt. Unter anderem konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem hohen mittleren Uptake aller segmentierten Läsionen eine längere time-to-progression (TTP) aufweisen, wenn sie mit zwei zusätzlichen Rituximabgaben behandelt wurden. Bei Patienten mit geringerem mittleren Uptake konnte keine verlängerte TTP beobachtet werden. Ebenso konnte das manuell bestimmte maximale Uptake sowie der Abfall des maximalen Uptakes keine Patienten mit verlängerter TTP identifizieren.
Dies deutet darauf hin, dass eine komplexere Auswertung von FDG-PETs eine genauere Patientenstratifizierung ermöglicht. Weitere Studien zur PET-gesteuerten Therapie von Lymphompatienten erscheinen sinnvoll, um diese oder verwandte Metriken zur Stratifizierung in randomisierten Studien zu testen.
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