Dieser Preis wurde an Dr. Anja Schmitt und Dr. Sebastian Scheich verliehen. Dr. Schmitt arbeitet seit 2021 als Juniorgruppenleiterin in der Abteilung für Translationale Onkologie bei Prof. Dr. Stephan Hailfinger am Universitätsklinikum Münster. Dr. Scheich arbeitet als Nachwuchsgruppenleiter am Frankfurt Cancer Institute und parallel am Universitätsklinikum Frankfurt, um seine Facharztausbildung abzuschließen.
Christian Buske und Anja Schmitt
Bericht zur Arbeit von Dr. Schmitt:
Im diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) führt die Standardtherapie bestehend aus einer Kombination von Chemotherapeutika und dem anti-CD20 Antikörper Rituximab bei ca. zwei Dritteln der Patienten zu einem dauerhaften Ansprechen. Bei den restlichen Patienten ist die Standardtherapie leider nicht oder nur vorübergehend wirksam. Diesem Therapieversagen liegt häufig eine Apoptose-Resistenz der Tumorzellen zugrunde.
In den letzten Jahren konnten mehrere Studien zeigen, dass diese therapieresistenten Tumorzellen besonders sensitiv gegenüber einer anderen Form des programmierten Zelltods, der sog. Ferroptose, sind. Die Ferroptose ist ein eisenabhängiger, lytischer Zelltod, in dessen Zentrum eine massive Oxidation von Membranlipiden und letztlich der Verlust der Membranintegrität steht. DLBCL-Zellen sind sehr anfällig gegenüber einer pharmakologischen Ferroptose-Induktion, unter anderem aufgrund ihres niedrigen antioxidativen Potentials. Um Substanzen zu finden, die die Ferroptose-Suszeptibilität der Tumorzellen noch weiter erhöhen können, haben wir eine Substanzbibliothek mit epigenetischen Modulatoren untersucht und dabei sog. BET-Inhibitoren identifiziert, deren Potential für die Krebstherapie derzeit in klinischen Studien getestet wird. In den Lymphomzellen hemmen BET-Inhibitoren die Expression des Ferroptosis suppressor protein 1 und erhöhen dadurch die Ferroptose-Suszeptibilität der Tumorzellen.
Die gezielte Kombination von BET-Inhibitoren mit Substanzen, die Ferroptose auslösen können, zeigte in präklinischen Lymphom-Modellen sowohl in vitro als auch in vivo vielversprechende Wirkungen. Damit könnte eine Behandlung mit Ferroptose-auslösenden/-sensitivierenden Substanzen eine Ergänzung zur klassischen Immun-Chemotherapie darstellen und sich vor allem bei Apoptose-resistenten Tumoren als eine alternative Behandlungsoption erweisen.
Georg Lenz und Sebastian Scheich
Bericht zur Arbeit von Dr. Scheich:
Die posttranslationale Anheftung von Zucker-Molekülen (Glykosylierung) an Proteine kann eine Vielzahl verschiedener Mechanismen steuern – dies kann für die Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell Lymphoms (DLBCL) ausgenutzt werden.
Lediglich 65% der Patienten mit DLBCL überleben 5-Jahre nach ihrer Diagnose und haben häufig Nebenwirkungen ihrer Chemo-Immuntherapie. In unserer Studie haben wir nach neuen Regulatoren des B-Zell Rezeptor (BZR) Signalwegs gesucht. Mittels Genom weiter CRISPR/Cas9-screens von IRF4, einem wichtigen transkriptionellen NF-kB Target und robusten Marker des BZR-Signalwegs, fanden wir überraschenderweise eine starke Abhängigkeit von dem Glykosylierungs-Enzym OST-B.
Mittels hochauflösender Mikroskopie (dSTORM) konnten wir zeigen, dass eine Inhibition von OST-B zu einem verminderten Clustering des BZR auf der Zelloberfläche führt. Dadurch kann der BZR negativ-Regulator CD22 in die Nähe des BZR gelangen und den BZR-Signalweg inhibieren. Diese Daten bestätigten sich in vivo und wir konnten zeigen, dass die Effektivität der OST-B Inhibition synergistisch zunimmt, wenn eine OST-B Inhibition mit anderen Inhibitoren von wichtigen B-Zell Signalwegen kombiniert wird.
Unsere Daten unterstreichen die Rolle von Glykosylierungs-Enzymen als therapeutisch nutzbare Targets im DLBCL.
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